La escuela fue fundada durante el gobierno de José Manuel Balmaceda (1886-1891) que se
caracterizó por la inversión en la Educación Pública, se crea el Instituto Pedagógico (1889),
destinado a la preparación del profesorado de educación secundaria, se implementa el sistema
educativo concéntrico donde se agrupan los ramos de un mismo orden de conocimientos,
permitiendo un estudio progresivo a lo largo de los años escolares, se fundan nuevos Liceos de
hombres y los primeros Liceos Fiscales de niñas. La educación primaria fue reglamentada,
uniformada y extendida con la fundación de centenares de escuelas.
A fines del siglo XIX el edificio albergó la escuela para Señoritas N°21, funcionando en jornada de mañana de 1º a 6º preparatoria, su primera directora fue la Sra. Julia González Jorquera. En el siglo XX en la década de 1930 pasó a llamarse Escuela República de Cuba.
En ella, se crea el Séptimo Año Básico, para 1972, bajo la dirección de la Srta. Ana Benítez Gómez,
se agrega el Octavo año Básico.
La escuela se denominó «Dr. Luis Calvo Mackenna» como homenaje a la persona del Dr. Luis Calvo Mackenna. La fecha en que se adoptó este nombre no se especifica en los resultados de la búsqueda. El cambio de nombre ocurrió después de que el servicio de la escuela se trasladó en 1942 y la dirección pasó a manos laicas. En 1975 se fusionó con otra escuela y pasó a ser la
Escuela Nº 539, y luego con la promulgación de la Carrera Docente, volvió a cambiar su nombre a D-67 y, finalmente, a «Dr. Luis Calvo Mackenna» a petición de los amigos Rotarios.
Según decreto Cooperador Nº 435 de 1986, esta comunidad educativa pasa a depender
administrativamente de la Dirección de Educación de la Ilustre Municipalidad de Santiago y
técnicamente del Ministerio de Educación a través del Departamento Provincial de Educación.
Para el año 2003, la Escuela Dr. Luis Calvo Mackenna se adscribe a la Jornada Escolar Completa.
En junio de 2023, la comunidad escolar celebró la entrega de las obras de reconstrucción del edificio principal, una casona con más de 130 años de historia. Las obras, que incluyeron la reparación de techumbres, pisos, paredes, cielos, cornisas, pintura, restauración de muros y ventanas, y mejoras en el sistema eléctrico, fueron posibles gracias a una inversión conjunta, provenientes del Ministerio de Educación y del Concejo Municipal de Santiago.